Sulfamidas's Blog

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HISTORIA: octubre 13, 2010

Filed under: Sin categoría — Sulfamidas. @ 2:27 am

Las sulfonamidas fueron los primeros fármacos eficaces como antimicrobianos y pavimentaron el camino para la revolución de los antibióticos en la medicina humana y veterinaria. El primero de las sulfamidas fue el denominado Prontosil, que es un profármaco. Los experimentos con Prontosil comenzaron en 1932 en los laboratorios de la Bayer, para entonces componente de la enorme empresa química alemana IG Farbenindustrie AG. El Prontosil es un colorante azoico que contiene un grupo sulfonamídico, descubierto por un equipo bajo la dirección general del ejecutivo de la Farben, Heinrich Hoerlein, sintetizado por el químico de la Bayer Josef Klarer y probado bajo la dirección del médico/investigador Gerhard Domagk. La primera comunicación oficial sobre el descubrimiento revolucionario no se publicó sino hasta 1935, más de dos años después de que el medicamento fue patentado por Klarer y su socio de investigaciones Fritz Mietzsch.

El Prontosil fue el primer medicamento descubierto que efectivamente podría tratar una amplia gama de infecciones bacterianas en el interior del cuerpo. Tenía una fuerte acción de protección contra las infecciones causadas por estreptococos, incluidas las infecciones de la sangre, fiebre puerperal, y la erisipela, y poseía un menor efecto sobre las infecciones causadas por otros cocos. Sin embargo, no tuvo efecto en absoluto in vitro, ejerciendo su acción antibacteriana sólo en animales vivos. Se descubrió luego por un equipo de investigadores franceses, liderados por Ernest Forneau, en el Instituto Pasteur de que el fármaco se metaboliza en dos porciones dentro del cuerpo, liberando del tinte que era la parte inactiva, un compuesto más pequeño, incoloro y activo llamado sulfanilamida. El descubrimiento ayudó además a establecer el concepto de “bioactivación”.

El resultado fue un favoritismo global por la sulfa. Por varios años a finales de los años 1930, cientos de empresas fabricaron decenas de miles de toneladas de diversas formulaciones de la sulfa. Ello, aunado a inexistentes requisitos de pruebas farmacológicas llevó al «desastre del elixir Sulfanilamida» en el otoño de 1937, durante los cuales al menos 100 personas resultaron envenenadas con dietilenglicol. Esto condujo a la aprobación de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de 1938. Por ser el primer antibiótico y el único efectivo disponible en los años previos a la penicilina, las sulfonamidas continuaron prosperando a través de los primeros años de la Segunda Guerra Mundial. Se le atribuye haber salvado la vida de decenas de miles de pacientes, incluyendo a Franklin Delano Roosevelt, Jr. (hijo del presidente Franklin Delano Roosevelt) (en 1936) y a Winston Churchill. La Sulfa tenía un papel central en la prevención de infecciones de heridas durante la guerra. El polvo de sulfa era parte del botiquín de primeros auxilios de los soldados estadounidenses y se les dijo que esparcieran el polvo sobre cualquier herida abierta.

Muchos miles de moléculas que contienen la estructura de la sulfanilamida se han creado desde su descubrimiento, obteniendose formulaciones mejoradas con mayor eficacia y menos toxicidad. Las Sulfamidas todavía se utilizan mucho para afecciones como el acné eInfección urinariainfecciones del tracto urinario, y están recibiendo un renovado interés para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias resistentes a otros antibióticos.

Domagk descubre las sulfamidas.

Retrato de Domagk

1934. Domagk descubre las sulfamidas. Premio Nobel en 1939.

 

SULFAMIDAS: octubre 11, 2010

Filed under: Sulfamidas — Sulfamidas. @ 3:01 am
Son quimioterápicos sintéticos derivados de la para-aminobencenosulfonamida (sulfanilamida), caracterizados por un núcleo benceno con un grupo amino (NH2) y otro amido (SO2NH2). Para mantener la actividad antibacteriana es esencial que el grupo amino en posición 4 quede libre. Las sustituciones en el radical sulfónido (SO2) no alteran la actividad bacteriostática sino que modifican las propiedades farmacocinéticas. Del gran número de sulfamidas existente, sólo unas pocas son utilizadas hoy en la práctica médica. Es frecuente clasificarlas según sus características farmacocinéticas, las cuales condicionan en gran medida su uso.

 

FARMACOCINÉTICA: septiembre 8, 2010

Filed under: Sin categoría — Sulfamidas. @ 5:35 pm

La mayoría se absorben rápidamente en el tubo digestivo (estomago e intestino, sobre todo delgado). La fracción de absorción oscila entre el 70 y 90%. Por las vías rectal, piel o mucosas, la absorción es reducida. Tras la administración oral se alcanzan concentraciones máximas en sangre al cabo de 2 a 6 horas, con valores de 50/150 mg/L.  Las sales de sulfonamidas son administradas por vía intravenosa. Las sulfamidas orales absorbibles se clasifican en acción corta, media o larga, dependiendo de su vida media. Estos se distribuyen ampliamente por los tejidos, incluyendo el líquido cefalorraquídeo, sinovial, pleural, peritoneal (alcanzando del 30 al 80% de los niveles plasmáticos), placenta y el feto. Se detectan pequeñas cantidades en bilis, secreción prostática, saliva, sudor, lagrimas y leche. La penetración meningea aumenta al hacerlo la permeabilidad capilar en situaciones de inflamación. Penetran mejor las sulfamidas de semi-vida corta, sobre todo la sulfadiazina. Las sulfamidas retardadas se concentran selectivamente en el hígado y son excretadas por bilis, sufriendo circulación enterohepática.

En algunos casos, la eliminación renal del fármaco original se realiza mediante secreción tubular activa (sulfatiazol y sulfametizol), en otros casos por filtración glomerular seguida de reabsorción tubular (sulfametoxazol, sulfadiazina y sulfamerazina) y en otros por secreción tubular y reabsorción (sulfizomidina y sulfafurasol). La reabsorción tubular esta influida por el pH de la orina.

Interacciones medicamentosas:

Asiociacion a Trimpetopril: inhibe las enzimas de síntesis de ácido folico bloqueando la síntesis de ácido folico, potenciando así, la acción de sulfamidas. Todas las sulfamidas tienen reacciones curzadas alérgicas entre ellas mismas y sus derivados, como los diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica, tiazidas, furosemida, y otros agentes, cumarínicos.

Efectos adversos:

Las reacciones adversas más frecuentes son fiebre,  rash, d ermatitis, fotosensibilidad, picazón,  náusea,  vómito y diarrea. Asociado con la administración de sulfamidas, aunque en menos del 1% de los usuarios, es el potencialmente fatal síndrome de Stevens-Johnson.

Es contraindicada en mujeres embarazadasniños menores de 6 años, ya que produce litiasis renal, hepatitis, anemia hemólitica, Cristaluria: puede producir insuficiencia renalaguda; puede desplazar a la bilirrubina de su unión a proteínas, que se pueden depositar en el sistema nervioso central y dar lesiones graves. En mujeres embarazadas las sulfas atraviesan la placenta y estas son distribuidas en la leche materna. Otras:

  • Reacciones alérgicas.
  • Anemias hemoliticas en deficiencias de G6PD.
  • Anemia y leucopenia.
 

MECANISMO DE ACCIÓN: septiembre 3, 2010

Filed under: Sulfamidas — Sulfamidas. @ 2:03 pm

Las sulfamidas son bacteriostaticas, es decir, detienen el crecimiento de las colonias bacterianas. Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis delácido fólico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a las sulfamidas requieren del PABA extracelular para la producción del ácido dihidrofólico, un paso esencial en la producción de las purinas y la síntesis de ácidos nucéicos. Las sulfamidas actúan como análogos estructurales del PABA, inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa. Al bloquear la síntesis del ácido fólico, se inhibe el crecimiento y reproducción del germen.

Aunque las sulfas por si solas son bacteriostáticas, combinadas con diaminopirimidinas, como la trimetoprima, se convierten en un bactericida, comparable a los antibióticos de amplio espectro.

 

INDICACIONES: septiembre 2, 2010

Filed under: Sin categoría — Sulfamidas. @ 5:33 pm

En sus acciones, las sulfamidas inhiben tanto a bacterias Gram positivas y bacterias Gram negativas, a nocardias,  Chlamydia trachomatis y algunas protozoarios. Bacterias entéricas como la  E. coliKlebsiellaSalmonellaShigella, y enterobacter se ven inhibidas. Es interesante que las Rickettsia no son inhibidas por las sulfamidas, sino que parecen verse estimuladas por el fármaco.

Resistencias:

Por mutaciones y transferencia ( mutación de genes ) de unas a otras. Las células de mamíferos y algunas bacterias carecen de las enzimas que son requeridas para la síntesis de ácido fólico y dependen de fuentes exógenas para suplir el folato. Por lo tanto, estos son organismos que no se ven afectados por las sulfamidas. Aquellos microorganismos con resistencia a las sulfamidas lo logran por mutaciones que ocasionan una sobreproducción de PABA, que estimulen la producción de enzimas que tengan poca afinidad por la sulfamida o que causen una disminución o pérdida de la permeabilidad por la droga. La producción de la enzima dihidropteroato sintasa de baja afinidad por las sulfamidas es a menudo codificado por un plásmido que puede ser transmitida y diseminado con rapidez y a grandes extensiones de espacio.

Usos:

  • Prostatitis.
  • Infecciones respiratorias.
  • Neumonía.
  • Brucelosis.
  • Infecciones gastrointestinales.
  • Colitis ulcerosa.
 

RESISTENCIA ANTIMICROBIANA: agosto 31, 2010

Filed under: Sin categoría — Sulfamidas. @ 9:15 pm

La resistencia a las sulfamidas se presenta con cierta facilidad. De hecho, se observan entre el 20 y el 40 % de bacterias resistentes, incluyendo Staphylococcus, Enterobacteriaceae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas spp, Neisseria gonorrhoeae, Shigella y Streptococcus. Cabe destacar el meningococo con más del 80 % de cepas resistentes. Los microorganismos desarrollan resistencias por diferentes mecanismos: a) mutaciones cromosómicas espontáneas o b) transferencia de plásmidos  (factor R). En el primer caso resulta una superproducción de PABA (Staphylococcus aureus y N. gonorrhoeae) o un cambio estructural de la tetrahidropteroico-sintetasa, reduciendo su afinidad por las sulfamidas (E. coli). Las resistencias por factores R son más frecuentes que las anteriores, sobre todo las que se deben a una disminución de lapermeabilidad celular a las sulfamidas y a la producción de enzimas resistentes a la acción de estos fármacos. Muchas veces ocurren simultáneamente varios de estos mecanismos. La resistencia no es cruzada con otros fármacos antiinfecciosos, aunque sí entre las diferentes sulfamidas.

 

ALERGIAS A SULFAMIDAS: agosto 12, 2010

Filed under: Alergias a Sulfamidas — Sulfamidas. @ 4:16 am

Las reacciones adversas por sulfamidas son cada vez más importantes debido a su uso creciente, a la elevada incidencia de reacciones adversas y al riesgo de reacciones generalizadas fatales. Las reacciones frente a sulfamidas pueden dar lugar a complicaciones mucocutáneas, gastrointestinales, hepáticas,renales o hematológicas. Las erupciones exantemáticas por sulfamidas aparecen generalmente después de la primera semana de tratamiento. Pueden cursar con fiebre y/o lesiones papulosas e incluso hemorrágicas. Puede haber una sensibilización cruzada de estos fármacos con los antidiabéticos orales de este grupo (sulfonilureas) y a los diuréticos sulfamídicos (tiacidas, clortalidona, quinetazona, furosemida y acetazolamida). Cuando el paciente vuelve a tomar el medicamento por segunda vez, sufre una reproducción de la lesión en el mismo lugar que apareció en la reacción anterior. Las sulfamidas también pueden producir fotodermatitis. La aplicación tópica de sulfamidas induce dermatitis de contacto. Además, ésta puede dar lugar a una reactividad cruzada con otros productos que contengan el grupo paraamino tales como los tintes de pelo, anestésicos locales como benzocaína y filtros solares

 

QUÍMICA DE SULFAMIDAS: septiembre 9, 2010

Filed under: Sin categoría — Sulfamidas. @ 5:32 pm

La fórmula básica de las sulfamidas tiene similitud estructural con la ácido p-aminobenzoico. Las propiedades químicas, físicas, farmacológicas y antibacterianas de las diferentes sulfamidas se logran al ligar radicales (R) al grupo amida (–SO2–NH–R) o al grupo amina (-NH2) del núcleo sulfamida. Estas son moléculas más solubles en soluciones alcalinas que en las que tienen un pH ácido. La mayoría de los preparados comerciales vienen en fórmulas de sales para administrar en terapia intravenosas.

El compuesto sulfanilamida es más activo en la forma protonada, que en el caso del ácido funciona mejor en un entorno alcalino. La solubilidad de la droga es muy baja y, a veces puede cristalizarse en los riñones, debido a su primer pKa de alrededor de 10. Esta es una situación muy dolorosa para los pacientes, por lo que se les indica tomar el medicamento con abundante cantidad de agua. Los compuestos más nuevos tienen un pKa de alrededor de 5-6, para evitar así el problema renal.

El grupo SO2NO2 no es un requisito estructural en sí para la acción antimicrobiana, sino que el azufre es el que se une al anillo benceno directamente. Por su parte el grupo NH2—cuyo nitrógeno ha sido denominado N4—es una estructura esencial y suele sustituirse por radicales que se transformen luego en un grupo amino libre en el cuerpo. La sustitución del núcleo aromático del nitrógeno N1 conlleva a compuestos extraordinariamente potentes.